Fuente: John B. Furness, Leni R. Rivera, Hyun Jung Cho, David M. Bravo y Brid Callaghan
Resumen
El tracto gastrointestinal presenta la superficie más grande y más vulnerable al mundo exterior. Esta debe ser accesible y permeable a los nutrientes y simultáneamente debe defender de patógenos químicos potencialmente nocivos. Las respuestas integradas para estos retos requieren que el intestino sea capaz de sentir su medio ambiente, lo que hace a través de una gama de sistemas de detección para entidades químicas específicas, organismos patógenos y sus productos (incluyendo toxinas), así como las propiedades físico-químicas de sus contenidos. Entonces la información sensorial es comunicada a cuatro sistemas efectores mayores: el sistema de señalización hormonal entero-endocrino; la innervación intestinal, tanto intrínseca como extrínseca; el sistema inmune intestinal; y el sistema de defensa tisular local. Las extensas interacciones de defensa endocrino-neuro-inmuno-orgánicas son demostrables, pero no han sido lo bastante estudiadas. El desarrollo de un entendimiento comprehensivo de las respuestas integradas del intestino a la información sensorial que recibe es un gran reto. Existe una gran oportunidad terapéutica para desarrollar agentes que apunten a los receptores que se encuentran en el lado del lumen intestinal.
Introducción
El contenido del intestino es rico en químicos y microorganismos. Esta compleja “sopa” es un medio externo, separado del medio interno del cuerpo por solo una capa de células epiteliales en la mayor parte del largo del tracto gastrointestinal, solamente el esófago tiene una barrera de múltiples capas. El intestino delgado humano presenta un área de superficie de membrana de 60 m2 hacia su contenido, haciéndolo la superficie vulnerable más grande del cuerpo. Y cuando se incluye el estómago, el colon, la superficie total del tracto gastrointestinal que encara el contenido externo es de 100 m2, con algunos estimados de hasta 400 m2, comparado con los solo 2 m2 de la piel. El medio externo (el contenido luminal del intestino) es modificado constantemente por: ingesta de comida y bebidas, así como cualquier contaminante que puedan traer consigo; replicación de microorganismos; productos microbianos; degradación química y enzimática de moléculas complejas; secreciones gastrointestinales; químicos potencialmente nocivos y fármacos. El intestino monitorea continuamente la composición de su contenido para optimizar la asimilación de nutrientes y para proteger de amenazas a su integridad. Por ello, el intestino está dotado de una serie de receptores sensoriales (listados en el Cuadro 1) que activan cuatro sistemas efectores mayores—el sistema entero-endocrino, el sistema nervioso, el sistema inmune intestinal, y los sistemas defensa no inmunes del intestino (Figuras 1,2).
Cuadro 1 : Factores percibidos y receptores asociados
Nutrientes y componentes
Receptores del gusto: azúcares simples y edulcorantes artificiales, el
receptor del dulce, T1R2-T1R3; aminoácidos, el receptor de umami
(salado), T1R1-T1R3; la familia de receptores amargos, T2Rs; el
receptor ácido, PKD2L1
Carbohidratos: T1R2-T1R3, SGLT1, T1R3 (no dimerizado con T1R2)
Productos de la degradación de proteínas (peptonas y aminoácidos):
CaSR, LPAR5 (también conocido como GPR92 y GPR93), GPRC6A,
T1R1-T1R3
Receptores de ácidos grasos libres: los receptores de ácidos grasos 1-3,
GPR119, GPR120
Fotoquímicos (entidades químicas específicas de hierbas y especias):
receptores de potencial transitorio (TRP), incluyendo TRPV1, TRPV2,
TRPV5, TRPV6, TRPA1, TRPP2 (PKD2L1); el receptor amargo, T2R;
receptores olfativos.
Distorsiones mecánicas, extensión y tensión
Canales mecánico-sensitivos de las terminaciones nerviosas y células
entero-endocrinas.
Otros atributos físico-químicos
Temperatura, osmolaridad, acidez
Secreciones intestinales
Receptores de ácidos biliares, TGR5
Bacteria, virus, hongos, protozoos y helmintos: sus antígenos y productos
Receptores de reconocimiento de patrones: receptores tipo Toll 1-9,
NOD1, NOD2
Receptores de células T: péptidos, lipopolisacáridos, metabolitos de
vitamina B
Toxinas y compuestos emetogénicos
Receptores de toxinas emetogénicas en las células entero-endocrinas
que contienen 5-hidroxitriptamina en el estómago e intestino delgado
proximal
Receptores para productos finales de glicación avanzada.
Se ha reportado un flujo de nueva información acerca de los receptores expresados por las células entero-endocrinas, los roles de las neuronas sensoriales extrínsecas e intrínsecas, el microbioma intestinal y su relación con el huésped, y una serie de mecanismos de defensa no inmunes. Así, el sistema endocrino del intestino, innervación gastrointestinal y las defensas intestinales tienden a ser tratados de forma separada por los investigadores y comentaristas. Aquí, reunimos descubrimientos de los últimos 5-10 años relevantes a la capacidad sensorial del intestino y anticipan la idea de que estos sistemas de detección y sus efectores deben ser investigados de manera conjunta en el contexto del intestino como un órgano sensorial. El tracto digestivo también percibe mensajes del medio interno, incluyendo a hormonas liberadas por células en otras regiones intestinales, hormonas de otras fuentes, citosinas y señales neuronales, incluyendo las del sistema nervioso central (SNC).
La presencia de receptores que encaran el lumen intestinal y que responden al contenido luminal provee una oportunidad terapéutica única. El apuntar a estos receptores con agentes farmacéuticos que queden restringidos en el lumen tiene el potencial de proveer terapias dirigidas al intestino sin los efectos adversos causados por las acciones de estos agentes en lugares sistémicos.
Células endocrinas y nutrientes
Los receptores de nutrientes están en su mayoría, pero no exclusivamente, localizados en las células endocrino-entéricas; colectivamente, estas células forman nuestro órgano endocrino más grande. Se ha identificado aproximadamente 12 tipos de células importantes, que en conjunto secretan más de 20 hormonas (listados en la Tabla1). Las hormonas liberadas por las células entero-endocrinas pueden actuar localmente, sobre otras células (incluyendo células inmunes), terminaciones nerviosas, y órganos alejados incluyendo los islotes pancreáticos y el SNC. Los efectos que tienen los receptores de nutrientes sobre células entero-endocrinas incluyen cambios en la ingesta de alimento (apetito y ansiedad), cambios en el vaciado y tránsito intestinal, liberación de enzimas digestivas, inducción de transportadores de nutrientes y enzimas digestivas, aumento de la función de la barrera intestinal, secreción pancreática de insulina, modulación de respuesta inmunes y crecimiento tisular.
Puntos clave
- El revestimiento del tracto digestivo está expuesto a una extraordinariamente amplia gama de químicos y organismos.
- El intestino monitorea continuamente la composición de su contenido para optimizar la digestión y absorción, y para proteger su integridad de amenazas.
- El intestino tiene numerosos sensores que detectan nutrientes, distención, microorganismos simbióticos y patógenos, toxinas y otros componentes su contenido.
- Para que el sistema digestivo reaccione apropiadamente a su ambiente, la información sensorial es comunicada a extensos sistemas endocrinos, neuronales, inmunes y de defensas no inmunes.
- Más de 20 receptores que encaran el contenido luminal son objetivos potenciales para la diabetes, obesidad y desórdenes digestivos; restringiendo las terapias orales al lumen pueden reducir las acciones fuera del objetivo.
Receptores clásicos del gusto
Los receptores del gusto de los tipos previamente descritos en la cavidad oral fueron reportados por primera vez en el intestino en el año 2002. Los receptores, son receptores acoplados a proteína G (GPCRs) de dos clases, receptores del gusto tipo 1 (T1R) y receptores del gusto tipo 2 (T2R). Dos receptores son formados por GPCRs de la familia T1R, el receptor del dulce, heterodímero T1R2-T1R3, y el de umami (salado) heterodímero T1R1-T1R3. Por contraste, la familia de receptores de amargo T2R, está representada por más de 30 GPCrs conocidos. Los receptores de dulce, umami y amargos están acoplados a través de la proteína G α-gustducina, la cual está expresada por células A, K y L (Tabla 1). Aunque esta observación insinúa que los receptores clásicos del gusto operan mediante estos tipos celulares entero-endocrinos, la evidencia ahora indica que los receptores clásicos de gusto no son los detectores principales de azúcares en el intestino (discutidos más adelante). El receptor de amargo no es un T1R o T2R, posiblemente exista una familia de receptores de amargo, uno de los cuales es PKD2L1, un miembro de la familia de potencial transitorio (TRP) de canales iónicos controlados por ligandos.
Los receptores del dulce están ampliamente afinados para detectar glucosa y otros azúcares simples, y también son activados por los edulcorantes artificiales. En el intestino delgado distal, un receptor con una estructura similar al receptor del dulce, lo que incluye al T1R3 en su estructura, está expresado por las células L, y su activación por la glucosa libera hormonas de las células L, incluyendo incretina, péptido similar al glucagón tipo1 (GLP-1). En el tratamiento de diabetes de tipo2 (T2D) se usa agonistas de los receptores del GLP-1 e inhibidores del metabolismo del GLP-1.
La secreción de GLP-1 estimulada por glucosa (GSGS) está severamente deteriorada en roedores en que se ha eliminado el T1r3. Sin embargo, cuando el otro componente del heterodímero del receptor de dulce T1R2 fue eliminado, los ratones mostraron un control glucémico y GSGS normales, sugiriendo que el T1r3 puede mediar en el GSGS sin formar un receptor de dulce completamente constituido. Hay evidencia fuerte que indica que el cotransportador sodio-glucosa 1 (SGLT1, también conocido como SLC5A1) tiene un importante rol en GSGS; se observó una reducción del 80% en GSGS en ratones en que se ha eliminado el Sglt1. Tomada en conjunto, esta información sugiere que el T1R3 y el SGLT1 podrían interactuar en las células L. La secreción del péptido insulinotrópico similar al glucagón (GIP) por estimulación de glucosa a partir de células K del intestino delgado proximal también es dependiente del SGLT1, pero no está determinado si existe un rol de los receptores del gusto en este proceso. Las células L también liberan GLP-2, la cual induce indirectamente la expresión y activa el SGLT1 en los enterocitos, así como también aumenta la absorción de aminoácidos (se usó leucina como indicador) y triglicérido (tioleina), e incrementa de forma marcada la actividad de enzimas digestivas (incluyendo maltosa, sucrosa y lactosa).
El efecto de los estimulantes del umami sugiere la presencia de receptores de umami en el estómago y los intestinos. El T1R3, un componente tanto de receptores de dulce como de umami, ha sido localizado en células A del estómago que contiene grelina y también en las células tipo cepillo, células especializadas que se piensa tienen un rol sensorial en el intestino. Como no hay evidencia que indique que las células A expresen receptores de dulce—de hecho, el T1R2 no parece estar expresado en el estómago en lo absoluto—se piensa que las células A presentan receptores de umami. Las células secretoras 1 de colecistoquinina (CCK) también receptores de umami. Los agonistas de los receptores de amargo causan la liberación de grelina, insinuando que las células A también presentan miembros de la familia T2R.
Receptores de ácidos grasos libres
Las grasas, debido a su baja solubilidad en agua, presentan un desafío mayor para la digestión que los carbohidratos y las proteínas, y generalmente se piensa que limitan la tasa del tiempo que toma digerir una comida. Las grasas inician la liberación de sales biliares para su emulsificación, liberación de lipasa para su degradación, disminuye la velocidad del tránsito intestinal para proveer tiempo para su digestión, y la saciedad. Las grasas inician este proceso activando GPCRs: receptor de ácidos grasos (FFAR1, también conocido con GPR40), FFAR2 (también conocido como GPR43), FFAR3 (también conocido como GRP41), GPR119 (que se une a metabolitos de los ácidos grasos libres, incluyendo aciletanolamidas) y GPR120. Los FFARs también reaccionan con los ácidos grasos que son producidos por bacterias, especialmente en el colón. La investigación sobre los roles relativos de los receptores de los ácidos grasos es una área activa, y el estado del conocimiento es incompleto. Sin embargo, como se resume abajo, algunos datos básicos están emergiendo en relación a al control de los ácidos grasos ejercido a través de receptores.
Las grasas y la liberación de enzimas digestivas
La CCK es la hormona de mayor importancia en la liberación de enzimas digestivas en respuesta a las grasas, la cual es secretada por células de expresión I de FFAR1, en el intestino delgado superior. La CCK, liberada rápidamente por ácidos grasos de cadena corta y de cadena mediana, estimula las terminaciones de neuronas aferentes vagales en la mucosa que expresan el receptor I de CCK. Las señales vagales aferentes son entonces conducidas al nucleus tractus solitarius en el tronco encefálico (médula), y el producto resultante, el cual es modificado por otra información sensorial que llega a la médula, activa vías vagales eferentes que innervan la vesícula biliar y el páncreas. La CCK circulante también contribuye a la contracción de la vesícula biliar al intensificar la trasmisión de las terminaciones nerviosas vagales eferentes. En el páncreas exocrino, los niveles fisiológicos de CCK activan un reflejo vago-vagal para promover la secreción enzimática, mientras que al ser mayores, posiblemente suprafisiológicos, los niveles de CCK actúan directamente en el páncreas para disparar la liberación de enzimas.
Aunque las grasas disparan la liberación de CCK de las células I, la CCK promueve la secreción de amilasas, proteasas y lipasas desde el páncreas. Así, el lípido en el intestino delgado promueve la digestión de todos los componentes mayores de los alimentos. Vale mencionar, las células I también expresan receptores de umami y el receptor sensible al calcio que responde a aminoácidos aromáticos. La infusión de glucosa al estómago o al intestino delgado también estimula la liberación de CCK en humanos. Sin embargo, el lactisol, un bloqueador de T1R3, no altera la secreción de CCK inducida por glucosa o por grasa emulsificada en humanos, sugiriendo que las células I no presentan receptores dulces funcionales. Los ácidos grasos libres también llevan a la secreción de hormonas insulinotrópicas; incluyendo GIP, de células K y GLP-1, de células L. La secreción de GLP-1 esta mediada por FFAR2 y la proteína 4 transportadora de ácidos biliares (FATP4).
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